| | SLO | ENG | Piškotki in zasebnost

Večja pisava | Manjša pisava

Izpis gradiva

Naslov:Analiza klinično pomembnih strukturnih genomskih variabilnosti pri slovenskih otrocih z nepojasnjenim razvojnim ali duševnim zaostankom, s prirojenimi nepravilnostmi in z motnjami avtističnega spektra
Avtorji:Krgović, Danijela (Avtor)
Kokalj Vokač, Nadja (Mentor) Več o mentorju... Novo okno
Datoteke:.pdf DOK_Krgovic_Danijela_2015.pdf (4,02 MB)
 
Jezik:Slovenski jezik
Vrsta gradiva:Doktorsko delo/naloga (mb31)
Organizacija:MF - Medicinska fakulteta
Opis:Kljub intenzivni genetski obravnavi otrok z razvojno–nevrološkimi motnjami pri skoraj polovici obravnavanih ostaja vzrok motnje še vedno nepojasnjen. V zadnjih dveh desetletjih je uvedba tehnologije molekularne kariotipizacije bistveno izboljšala razumevanje genetskega vpliva na nastanek razvojno–nevroloških motenj. Tehnologija namreč omogoča pregled celotnega človeškega genoma pri višji resoluciji naenkrat. Molekularna kariotipizacija je omogočila odkrivanje novih strukturnih genomskih variabilnosti (SGV) v smislu delecij in duplikacij velikosti od nekaj kilo (kb) do nekaj mega baznih parov (Mb). Te spremembe so del normalne diverzitete človeškega genoma (benigne SGV), lahko pa so vzrok nastanka različnih motenj in bolezni (patološki SGV). Uvedba molekularne kariotipizacije v diagnostiki razvojno–nevroloških motenj je tako bistveno povečala število posameznikov, pri katerih so lahko določili genetski vzrok nastanka motnje, zato je postala prva metoda pri diagnosticiranju otrok z duševno manjrazvitostjo (DM), z razvojnim zaostankom (RZ), s prirojenimi nepravilnostmi in z motnjami avtističnega spektra (MAS). Ocena molekularne kariotipizacije kot diagnostične metode do sedaj v slovenski populaciji ni bila izvedena. V našo raziskavo smo zato vključili 159 otrok z MAS in 126 otrok z DM/RZ. V prvi skupini smo lahko odkrili genetski vzrok motnje pri 12,6 % preiskovancev. Pri otrocih z DM/RZ smo patološke SGV določili pri 15 % analiziranih. Natančnega kliničnega pomena analiziranega SGV nismo mogli določiti pri 7 % otrok z MAS in 10 % otrok z DM/RZ. Spremljanje opisov podobnih sprememb v literaturi ter primerjava z novimi primeri v mednarodnih podatkovnih bazah SGV, odkritih pri osebah z razvojno–nevrološkimi motnjami, bo v prihodnje pripomogla k razjasnitvi kliničnega pomena tudi teh sprememb. Med študijo smo določili tudi redko opisane ali do sedaj še neopisane primere patoloških sprememb. Tako smo med drugim v skupini otrok z MAS pri dečku z avtizmom in s hudo regresijo na govornem in razvojnem področju določili delecijo zadnjega eksona gena SHANK3, eno izmed najmanjših poročanih do sedaj. Gen SHANK3 je ključen gen sindroma Phelan–McDermid (PMS), za katerega so značilne bistveno večje genosmke spremembe. Analizirana delecija je tako bila ključna za pravilno postavitev diagnoze, saj je deček izražal polno klinično sliko PMS. Prvi v literaturi smo opisali na novo nastalo najmanjšo delecijo v kromosomski regiji 11q22.3 pri deklici z blagim DM in izrazitimi displastičnimi znaki. Pri novorojenki z RZ, s prirojenimi nepravilnostmi levega ušesa in specifičnim jokom smo določili kompleksno spremembo na kromosomu 5p. Z molekularno kariotipizacijo je pri preiskovanki bila določena na novo nastala terminalna delecija v regiji sindroma Cri–du–Chat (CDCS), ki ji sledi znatno večja duplikacija z inverzijo v regiji sindroma Trisomije 5p. Gre za sedmi opis tovrstne kompleksne spremembe v literaturi. Genotip–fenotip primerjava ter podatki iz literature so pokazali, da je klinična slika preiskovanke sestavljena iz fenotipskih značilnosti obeh sindromov. V okviru raziskave smo izvedli tudi statistično analizo vseh SGV, določenih pri preiskovancih in pri interni kontrolni skupini. S tem smo poskušali ovrednotiti, ali obstaja statistično značilna razlika med prisotnostjo SGV na nekem kromosomskem lokusu pri preiskovancih z MAS ali DM/RZ v primerjavi s SGV v splošni slovenski in v drugih populacijah. Rezultati raziskave so pokazali, da so delecije znotraj variabilne regije 2q37.3 v slovenski populaciji pogostejše kot poročane v bazi benignih SGV drugih populacij. Prav tako so te pogostejše pri skupinah MAS in DM/RZ. Pogostost delecij pri skupini DM/RZ je primerljiva s tisto, določeno pri interni kontrolni skupini, medtem ko so v skupini MAS dvakrat pogostejše. Izsledki analize kažejo, da bi bilo lahko znatno odstopanje delecij v tej regiji pri slovenski populaciji potencialni vzrok za večjo nagnjenost k razvoju MAS z variabilno klinično sliko.
Ključne besede:Strukturne genomske variabilnosti, molekularna kariotipizacija, duševna manjrazvitost/razvojni zaostanek, motnje avtističnega spektra, slovenska populacija
Leto izida:2015
Izvor:Maribor
COBISS_ID:512489016  Povezava se odpre v novem oknu
NUK URN:URN:SI:UM:DK:SIR8D22Y
Število ogledov:1616
Število prenosov:250
Metapodatki:XML RDF-CHPDL DC-XML DC-RDF
Področja:MF
:
  
Skupna ocena:(0 glasov)
Vaša ocena:Ocenjevanje je dovoljeno samo prijavljenim uporabnikom.
Objavi na:AddThis
AddThis uporablja piškotke, za katere potrebujemo vaše privoljenje.
Uredi privoljenje...

Postavite miškin kazalec na naslov za izpis povzetka. Klik na naslov izpiše podrobnosti ali sproži prenos.

Sekundarni jezik

Jezik:Angleški jezik
Naslov:Characterization of genomic structural variations in Slovenian children with unexplained intellectual disabilities or developmental delay, congenital anomalies, and autistic spectrum disorders
Opis:In spite of intensive genetic diagnostics, in about half of the children with neurodevelopmental disorders the cause of the disorder still remains unexplained. Molecular karyotyping dramatically changed the understanding the role of the genomic abnormalities in these disorders. The method has enabled the identification of submicroscopic genomic rearrangements called copy–number variations (CNV). The CNVs are part of a normal diversity of the human genome or they can be cause of various diseases and disorders (pathogenic CNVs). Use of molecular karyotyping in diagnostics of neurodevelopmental disorders significantly increased the number of patients for whom a clinically relevant aberration can be detected. Therefore, this method became a first–tier test in diagnostics of children with intellectual disabilities (ID), developmental delay (DD), congenital anomalies and autistic spectrum disorders (ASD). Systematic assessment of the application of the method in the Slovenian population has not been evaluated so far. Therefore, we performed a study of CNVs in 159 children with ASD and 126 children with ID/DD. In the first group of patients, pathogenic CNV was identified in 12.6%. In ID/DD group the CNV with clinical significance, was detected in 15% of children. Variants with unknown significance were also detected. Pathogenic CNVs were usually identified in known syndromes regions or there were encompassing the gene known to cause a certain neurodevelopment disorder. During our study, we were also able to detect some previously unpublished of rarely published cases in literature. In the ASD group, we identified a deletion of the last exon of SHANK3 gene in a boy with autism, and severe regression in DD and verbal communication. SHANK3 gene is a key gene of Phelan–McDermid syndrome (PMS). Usually large deletions of the 22q13.3 regions are reported in these patients. The analyzed deletion was one of the smallest reported deletions of the SHANK3 gene in PMS. We were also fist to describe a smallest submicroscopic deletion of 11q22.3 in a girl with mild ID and profound dysplastic features. We also described a complex rearrangement on chromosome 5p in a newborn girl with DD, with left ear anomalies and a specific high–pitch cry. The proband was a carrier of the de novo terminal deletion in the region of the Cri–du–Chat syndrome (CDCS), followed by a much larger duplication with an inversion in the region of Trisomy 5p. This is the seventh such complex rearrangement described in the literature thus far. The genotype–phenotype correlation and data from the literature have shown that the clinical picture of our proband cantains the phenotypic features of both syndromes. We also performed the statistical analysis of all CNVs detected in patients and the in–house control group. With statistical analysis we tryed to evaluate whether there was a statistically significant difference between the presence of CNV in the specific chromosomal locus in subjects with ASD or ID/DD, compared to CNVs in the general Slovenian and other populations. The results showed that deletions within the variable region 2q37.3 are more frequent in the Slovenian population than reported in the database of benign CNVs for other populations. They are also more frequent in the ASD and ID/DD groups. The frequency of deletions in the ID/DD group was comparable to the one determined for an in–house control group. Deletions in region 2q37.3 are two times more frequent in ASD group compared to the in–house control group. The significant departure in frequency of deletion in region 2q37.3 in the ASD group could be a potential cause of increased susceptibility for ASD with a variable clinical picture.
Ključne besede:Copy number variation, molecular karyotyping, developmental delay/intellectual disabilities, autism spectrum disorders, multiple congenital anomalies, Slovenian population


Komentarji

Dodaj komentar

Za komentiranje se morate prijaviti.

Komentarji (0)
0 - 0 / 0
 
Ni komentarjev!

Nazaj
Logotipi partnerjev Univerza v Mariboru Univerza v Ljubljani Univerza na Primorskem Univerza v Novi Gorici