Iskanje po katalogu digitalne knjižnice

Opis: Telomerni del DNK se nahaja na koncu kromosomov in je bistvenega pomena za normalno delovanje celice. Kromosome varuje pred degradacijo in nezaželeno rekombinacijo ter deluje kot neke vrste števec celične delitve. Pri vsaki delitvi celice se telomerni del nekoliko skrajša, kar posledično vodi v celično smrt. Takšen mehanizem preprečuje neomejeno delitev oz. nesmrtnost celic. Normalne celice se delijo med štirideset- in šestdesetkrat (t. i. Hayflickova meja). Rakaste celice so nesmrtne, se delijo neskončno krat, zato potrebujejo mehanizem za podaljševanje telomerjev, kar pogosto dosežejo s pomočjo encima telomeraze. Kvadrupleksi so terciarne strukture DNK in nastajajo v telomernem delu, ki je bogat z gvanini. Zavirajo delovanje telomeraze in otežujejo proces podaljševanja telomerov, ki je lahko impliciran pri rakastih obolenjih. Stabilizacija kvadrupleksov, npr. s pomočjo ligandov predstavlja eno izmed možnih tarč pri onkološkem zdravljenju. Namen tega magistrskega dela je preučitev vpliva prisotnosti ali odsotnosti kalijevih kationov v centralnem kanalu kvadrupleksa z oznako 1KF1 na stabilnost celotne strukture ter na stabilnost posameznih komponent kvadrupleksa. Stabilnost smo kvantificirali s pomočjo vrednosti srednjega odklona od kristalne strukture. Za pristop smo izbrali metodo simulacije molekularne dinamike s pomočjo programa GROMACS, torej eksperimente in silico. S simulacijo molekularne dinamike v dolžini 10 ns smo pokazali, da je struktura 1KF1 presenetljivo stabilna tudi brez kalijevih kationov. Podrobnejša analiza je pokazala, da ima kalij najbolj izrazit stabilizacijski efekt na povezovalne zanke kvadrupleksa, v manjši meri tudi na gvaninske tetrade, medtem ko brez kalijevih kationov struktura bolj niha (izmerjeno kot RMSD), vendar je še vedno relativno stabilna. Rezultati magistrskega dela so primerna osnova za nadaljnje preučevanje stabilnosti kvadrupleksov z molekularno dinamiko ter za iskanje drugih ligandov, ki stabilizirajo strukturo.
Ključne besede: kvadrupleks, molekularna dinamika, 1KF1, GROMACS, rak, telomer, DNK, tetrada, G-tetrade, genetika raka, nestabilnost telomerov
Objavljeno v DKUM: 02.02.2015; Ogledov: 2173; Prenosov: 241
Celotno besedilo (1,89 MB)