| | SLO | ENG | Piškotki in zasebnost

Večja pisava | Manjša pisava

Iskanje po katalogu digitalne knjižnice Pomoč

Iskalni niz: išči po
išči po
išči po
išči po
* po starem in bolonjskem študiju

Opcije:
  Ponastavi


1 - 2 / 2
Na začetekNa prejšnjo stran1Na naslednjo stranNa konec
1.
Biološki procesi in napovedovanje neodzivnosti na zaviralce dejavnika tumorske nekroze pri Crohnovi bolezni z integracijo genomskih podatkov
Gregor Jezernik, 2020, doktorska disertacija

Opis: Razvoj bioloških zdravil je pomembno prispeval k možnostim zdravljenja raka in imunsko pogojenih bolezni. Med najpogosteje uporabljenimi biološkimi zdravili so zaviralci dejavnika tumorske nekroze (TNF). Crohnova bolezen je pogosta imunsko pogojena bolezen prebavil, ki se zdravi z zaviralci TNF. Kljub tarčnemu delovanju zaviralcev TNF del bolnikov s Crohnovo boleznijo žal ne doseže dobrega odziva na zaviralce TNF že ob uvedbi terapije ali pa sprva dober odziv na zaviralce TNF s časom izzveni. Neodzivnost na zaviralce TNF predstavlja pomeni izgubo nadzora nad pogosto hudim bolezenskim stanjem bolnika s Crohnovo boleznijo, ki je po nepotrebnem izpostavljen potencialno hudim neželenim stranskim učinkom bioloških zdravil, in tudi precejšnje finančno breme za zdravstveno blagajno. Ti razlogi utemeljujejo potrebo po napovedovanju odziva na biološka zdravila, po možnosti še pred uvedbo zdravljenja. V doktorski disertaciji smo celostno raziskali biološke označevalce odziva na zaviralce dejavnika tumorske nekroze na ravni DNA in RNA ter maščobnih kislin v vzorcih periferne venske krvi skupine slovenskih bolnikov s Crohnovo boleznijo, ki se je zdravila z adalimumabom. Rezultate teh analiz smo uporabili za oblikovanje novih napovednih modelov s pristopi strojnega učenja, t.i. metode podpornih vektorjev. Za namene iskanja vzročnih bioloških procesov, ki pogojujejo neodzivnost na zaviralce dejavnika tumorske nekroze, smo sistematsko preučili gensko ontologijo že objavljenih bioloških označevalcev odziva na zaviralce dejavnika tumorske nekroze v kronični vnetni črevesni bolezni. Za primerjalno analizo genske ontologije smo zbrali tudi biološke označevalce odziva v revmatoidnem artritisu. Ker je neodzivnost pogostejša med pediatričnimi bolniki, smo analizo genske ontologije razširili še na vzročne gene pediatričnih dednih oblik kronične vnetne črevesne bolezni in sindrome s klinično sliko, skladno s kronično vnetno črevesno boleznijo. Dodatno smo tudi poskusili ponoviti že objavljen napovedni model odziva na infliksimab, ki temelji na izražanju petih genov v črevesni sluznici. Rezultati genske ontologije že objavljenih označevalcev kažejo na povezavo med krvnimi lipoproteini in odzivom na zaviralce dejavnika tumorske nekroze pri kronični vnetni črevesni bolezni, kot tudi pri revmatoidnem artritisu. Na osnovi rezultatov genske ontologije pediatričnih dednih oblik kronične vnetne črevesne bolezni lahko sklepamo, da so zelo zgodnje pediatrične oblike z nastopom bolezni pred šestim letom starosti ločena genetska entiteta in je neodzivnost pogojena z drugimi procesi, npr. s primarno imunsko pomanjkljivostjo. Analiza bioloških podatkov na ravni DNA in RNA ter maščobnih kislin ni pokazala biološkega označevalca, ki bi dosegel statistično značilnost, kar odraža tudi analiza napovedne moči s pristopi strojnega učenja. Profili maščobnih kislin nimajo napovedne moči za določevanje odziva na zaviralce dejavnika tumorske nekroze, genomski in transkripromski podatki pa imajo le nizko napovedno moč. Napovedni model na osnovi že objavljenega modela izražanja genov v črevesni sluznici smo uspešno ponovili in prenesli na drugo učinkovino (adalimumab). Na osnovi izražanja štirih genov v vneti in nevneti črevesni sluznici je možno napovedati odziv na zaviralce dejavnika tumorske nekroze s natančnostjo do 100 %. Nato smo še analizirali diagnostično napovedno moč bioloških podatkov s vključitvijo bioloških podatkov zdravih prostovoljcev, ki so že bili na voljo. Napovedni model na osnovi dednega zapisa in profilov maščobnih kislin je z natančnostjo do 100 % ločil med zdravimi prostovoljci in bolniki s Crohnovo boleznijo.
Ključne besede: Crohnova bolezen, genomika, transkriptomika, adalimumab, izid zdravljenja, genska ontologija
Objavljeno: 20.01.2021; Ogledov: 123; Prenosov: 25
.pdf Celotno besedilo (3,69 MB)

2.
Analiza bioloških poti povezanih z odgovorom na biološko terapijo pri bolnikih z multiplo sklerozo z uporabo orodij genske ontologije
Suzana Stokić, 2019, magistrsko delo

Opis: Multipla skleroza (MS) je najbolj pogosta kronična avtoimuna bolezen centralnega živčnega sistema. Epidemiološki podatki kažejo, da tako genetski kot tudi okoljski dejavniki prispevajo k tveganju za razvoj MS. Zdravljenje se navadno začne z biološkimi zdravili interferoni beta (INF-beta) in glatiramer acetat (GA). Iz literature je razvidno, da 30-50 % bolnikov ne odgovarja na terapijo prvega reda, na kar vplivajo tudi razlike v genetski variabilnosti med posamezniki. Zato je zelo pomembno identificirati biooznačevalce, s katerimi bi lahko napovedali odziv na terapijo še pred zdravljenjem ter s tem zmanjšali stranske učinke in dosegli maksimalno učinkovitost in varnost v zgodnji fazi bolezni. V tem magistrskem delu smo želeli s pomočjo spletnih podatkovnih zbirk ter z ustreznimi bioinformatskimi orodji in orodji genske ontologije raziskati farmakogenomiko MS, na podlagi pridobljenih podatkov predpostaviti molekularno biološko pot odziva na farmakološko zdravljenje ter poiskati skupne biološke mehanizme, ki napovedujejo najboljši odziv na zdravljenje MS. Pri zdravljenju z INF-beta so se pokazale kot pomembne biološke poti signalna pot interferona tipa 1, celični odgovor na interferon tipa 1 ter odgovor na interferon tipa 1, kar je smiselno glede na samo zdravilo, vendar smo opazili, da te poti vključujejo le malo genov, ki bi lahko sodelovali pri odzivu. Pri zdravljenju z GA pa so ključne biološke poti imunski odziv, proces imunskega sistema ter citokine signalne poti. Gene povezane z odzivom na zdravljenje smo povezali v mrežo, s katero smo dobili vpogled v proteinsko povezavo med posameznimi geni. Iz mrež je razvidno veliko več povezav kot smo pričakovali, kar pomeni, da imajo proteini več interakcij sami med seboj kot bi to pričakovali od naključnega seta. Poleg tega so geni, povezani z odzivom na zdravljene z določenim biološkim zdravilom, prav tako vključeni še v druge biološke poti povezane s sami imunskim sistemom in njegovo kompleksnostjo.
Ključne besede: multipla skleroza, zdravljenje MS, biološka zdravila, INF-beta, GA, humana monoklona protitelesa, genska ontologija, GWA študije
Objavljeno: 04.09.2019; Ogledov: 539; Prenosov: 39
.pdf Celotno besedilo (2,22 MB)

Iskanje izvedeno v 0.07 sek.
Na vrh
Logotipi partnerjev Univerza v Mariboru Univerza v Ljubljani Univerza na Primorskem Univerza v Novi Gorici