Search the digital library catalog

Abstract: Skupina zdravil nesteroidni antirevmatiki (NSAR) lahko po zaužitju pri posameznih osebah povzroči značilne klinične znake, poznane kot aspirinska intoleranca. Astmatika, ki je preobčutljiv na NSAR in ima dva značilna klinična znaka – bronhokonstrikcijo in nosne polipe, imenujemo aspirinsko intolerantni astmatik. Za pojav aspirinske intolerance je ključna razgradnja arahidonske kisline (AA) v belih krvnih celicah. V splošnem ta poteka po ciklooksigenazni in lipoksigenazni poti. Po prvi poti se tvorijo prostanoidi, po drugi pa cisteinil levkotrieni. NSAR učinkujejo na ciklooksigenazno pot tako, da inhibirajo encime in posledično zmanjšujejo produkcijo prostanoidov, kar naj bi vodilo do povišanja produkcije cisteinil levkotrienov. Znižana produkcija prostanoidov in zvišana produkcija cisteinil levkotrienov sta tipični značilnosti aspirinske intolerance na metabolomski ravni. Raziskave, ki ločujejo aspirinsko intolerantne astmatike od aspirinsko tolerantnih astmatikov in neastmatikov, potekajo na različnih nivojih človeškega organizma. Na proteomskem nivoju potekajo raziskave v smeri študija razlik v ekspresiji posameznih ključnih encimov v metabolni mreži AA, na metabolomskem nivoju pa potekajo raziskave v smeri meritev in analize razmerij med posameznimi eikozanoidi. Raziskave na nivoju tkiv in organov so usmerjene v določanje povečane bronhialne reaktivnosti in preobčutljivosti pacientov na vrste in doze NSAR. To se izvaja s t. i. provokacijskimi testi, pri čemer se s spirometrijo meri forsirani izdihani volumen zraka v prvi sekundi (FEV1). V magistrski nalogi smo s fizikalno-matematičnim modelom povezali proteomski in metabolomski nivo na ravni celice ter napovedali dogajanje na ravni tkiva in organa virtualnega pacienta. Na celičnem nivoju smo z modelom napovedali koncentracije eikozanoidov za različna stanja ekspresij ključnih encimov v procesu metabolizma AA, ki bi naj karakterizirale različne skupine in podskupine pacientov – neastmatike ter astmatike tolerantne in intolerantne na aspirin. Na podlagi teh rezultatov smo najprej na celičnem nivoju napovedali razvito silo v gladkih mišičnih celicah dihalnih poti, nato pa še polmer tipične dihalne poti in končno FEV1. Vse izračune smo izvedli v bazalnem stanju (tj. brez zaužitega zdravila) in po simulaciji oralnega zaužitja različnih vrst NSAR z različnimi dozami. Z modelom smo določili mejne doze simuliranih NSAR (indometacina, ibuprofena, naproksena in celecoxiba) in paracetamola ter ovrednotili njihovo potentnost v smislu povzročitve bronhokonstrikcije in tveganja astmatičnega napada pri različnih modelnih populacijah aspirinsko intolerantnih astmatikov. Vse modelne simulacije smo izvedli v dveh modelnih stanjih. Prvo simulira stanje neinflamacije, drugo pa stanje inflamacije. Na tak način smo z modelom napovedali in simulirali, kako bi se individualni pacient ali skupina pacientov z razpoznavnim vzorcem v produkciji eikozanoidov in z značilnimi razlikami v ekspresiji posameznih ključnih encimov v metabolni mreži AA lahko odzivali na NSAR v primerih nezdravljene in kontrolirane astme, npr. s kortikosteroidi.
Keywords: fizikalni in matematični model, farmakokinetični model, encimska kinetika, inhibicija encimov, metabolne mreže, eikozanoidi, nesteroidni antirevmatiki, gladka mišična celica dihalnih poti, bronhokonstrikcija, astma, aspirinska intoleranca, sistemska farmakologija
Published in DKUM: 13.10.2015; Views: 1689; Downloads: 116
Full text (3,53 MB)