Iskanje po katalogu digitalne knjižnice

Opis: Pri približno 10−20 % astmatičnih bolnikov se po zaužitju aspirina, ibuprofena ali katerega drugega nesteroidnega antirevmatika (NSAR) razvije bronhokonstrikcija, vnetje sluznic nosu, žrela in vnetje oči ter izpuščaji na koži. Ta pojav imenujemo aspirinska intoleranca. Raziskave kažejo, da so pri aspirinsko-intolerantnih astmatikih v primerjavi z aspirinsko-tolerantnimi astmatiki in neastmatiki bistveno spremenjene genske ekspresije encimov prostaglandin H sintaz 1 in 2 (PGHS1 in PGHS2) ter levkotrien C4 sintaze (LTC4S) pri presnovi arahidonske kisline (AA) v belih krvnih celicah. Ključnega pomena pri razvoju bronhokonstrikcije in drugih simptomov aspirinske intolerance sta produkta presnove AA: vnetni mediator levkotrien C4 (LTC4) in protivnetni prostaglandin E2 (PGE2). NSAR inhibirajo PGHS1 in PGHS2, kar zniža koncentracijo PGE2 in poviša koncentracijo LTC4 v celicah. V doktorskem delu izdelamo matematični model, ki omogoča študij vpliva NSAR na pojav aspirinske intolerance. Osredotočimo se na modeliranje ciklooksigenazne in lipoksigenazne poti presnove AA, pri čemer upoštevamo tudi inhibitorni učinek NSAR na encima PGHS1 in PGHS2. Časovni potek koncentracije NSAR v krvni plazmi po zaužitju zdravila pa opišemo s standardnim farmakokinetičnim modelom, v katerem upoštevamo fazo absorpcije zdravila v krvno plazmo in eliminacije iz krvne plazme. Razmerje med koncentracijama PGE2 in LTC4 uporabimo kot osrednji kriterij za napoved bronhokonstrikcije, pri čemer je tveganje za pojav bronhokonstrikcije večje, kadar je razmerje med koncentracijama PGE2 in LTC4 manjše od ena. Z modelom preučujemo pojav aspirinske intolerance na treh različnih ravneh; najprej na ravni ekspresij encimov PGHS1, PGHS2 in LTC4S, nato na ravni produkcije ključnih metabolitov PGE2 in LTC4 v celici in nato še na ravni organov, kjer preučujemo, kako je pojav bronhokonstrikcije odvisen od doze različnih NSAR. Izvedemo simulacije, v katerih napovemo časovne poteke koncentracij PGE2 in LTC4 v odvisnosti od različnih ekspresij encimov PGHS1, PGHS2 in LTC4S pri neastmatikih, aspirinsko-tolerantnih astmatikih in treh različnih populacijah aspirinsko-intolerantnih astmatikov. Simulacije izvedemo brez ali ob prisotnosti NSAR. Pokažemo, da je pojav bronhokonstrikcije odvisen od doze uporabljenega NSAR. Za aspirin, ibuprofen in celecoxib ocenimo mejne doze, pri katerih je povišano tveganje za pojav bronhokonstrikcije. Napovemo, koliko časa po zaužitju NSAR se pojavi bronhokonstrikcija in koliko časa traja. Študiramo tudi strategijo, ki bi aspirinsko-intolerantnim astmatikom omogočila varno doziranje NSAR, brez tveganja bronhokonstrikcije. Predlagamo strategijo, pri kateri bi v kombinaciji z NSAR dozirali učinkovini, ki delujeta kot inhibitorja encima 5-lipoksigenaze (5-LOX): sintetični analog PGE2 − nocloprost in učinkovina ABT-761. Rezultati kažejo, da bi spremenjeni ekspresiji PGHS1 in LTC4S utegnili biti osrednja vzroka, ki po zaužitju NSAR vodita do bronhokonstrikcije, znižana ekspresija PGHS2 pa najverjetneje vodi do drugih simptomov aspirinske intolerance. Napovedane mejne doze za aspirin in celecoxib so primerljive z eksperimentalno določenimi, o katerih poročajo v literaturi, za ibuprofen pa so nekoliko nižje. Z modelom napovedana časa od zaužitja NSAR do pojava bronhokonstrikcije in časovni interval trajanja bronhokonstrikcije sta enakega velikostnega reda, kot poročajo v literaturi. Podrobna analiza strategije doziranja NSAR z inhibitorjema 5-LOX kaže, da je nocloprost v kombinaciji z aspirinom potrebno dozirati le enkrat, v kombinaciji z ibuprofenom pa večkrat zaporedoma v različnih dozah, pri čemer so čas doziranja, doza in število doz nocloprosta odvisni od doze ibuprofena. Strategija se bistveno poenostavi, kadar namesto nocloprosta uporabimo ABT-761, ki je močan inhibitor 5-LOX s počasno fazo eliminacije iz krvne plazme.
Ključne besede: matematični model, aspirinska intoleranca, nesteroidni antirevmatik, arahidonska kislina, levkotrieni, prostaglandini.
Objavljeno v DKUM: 20.07.2012; Ogledov: 3292; Prenosov: 322
Celotno besedilo (5,74 MB)