| | SLO | ENG | Piškotki in zasebnost

Večja pisava | Manjša pisava

Iskanje po katalogu digitalne knjižnice Pomoč

Iskalni niz: išči po
išči po
išči po
išči po
* po starem in bolonjskem študiju

Opcije:
  Ponastavi


1 - 10 / 14
Na začetekNa prejšnjo stran12Na naslednjo stranNa konec
1.
Biooznačevalci za napoved odziva na vedolizumab pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo
Lara Metlika, 2020, diplomsko delo

Opis: Eno izmed obetavnejših bioloških zdravil za zdravljenje kronične vnetne bolezni je biološko zdravilo vedolizumab. Na žalost je neodziv na terapijo še vedno prisoten pri 1/3 bolnikov. Natančna napoved odzivnosti pred začetkom terapije bi bila zato zelo pomembna. V diplomskem delu je prikazan sistematski pregled literature. Iskanje PubMed je bilo izvedeno z vnaprej določenimi ključnimi besedami in izrazi, da se ugotovijo ustrezne študije o napovedovalcih odziva. V rezultatih so prikazani dobljeni tipi markerjev; proteinski, klinični, v povezavi z koncentracijo ter na ravni mRNA, ter medsebojne primerjave različnih vrednosti. Bolniki s hudo boleznijo ali predhodno izpostavljenostjo anti-TNF terapiji se manj verjetno odzovejo na vedolizumab. Prav tako so zanimivi proteinski markerji C-reaktiven protein, raven albumina ter fekalnega kalprotektina. Zaključimo, da je v prihodnje potrebnih še več študij ter bolj sistematičen pristop k iskanju biomarkerjev.
Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen, Crohnova bolezen, ulcerozni kolitis, vedolizumab, odziv, in napovedovalci odziva
Objavljeno: 13.10.2020; Ogledov: 173; Prenosov: 28
.pdf Celotno besedilo (1,20 MB)

2.
Povezava med polimorfizmi in geni oksidativnega stresa pri bolnikih s pogostimi kompleksnimi boleznimi
Matic Broz, 2017, diplomsko delo

Opis: Avtoimune kompleksne bolezni, kot so kronična vnetna črevesna bolezen, multipla skleroza in astma, nastanejo kot posledica delovanja genetskih in okoljskih dejavnikov. Pomembno vlogo pri nastanku teh bolezni ima oksidativni stres, saj poveča vnetje, sproži apoptozo celic ter zniža imunsko odpornost. Diplomsko delo prikazuje vpliv sprememb v genih oksidativnega stresa na razvoj astme, multiple skleroze in kronične vnetne črevesne bolezni v slovenski populaciji. V diplomskem delu smo pri slovenskih bolnikih z astmo, multiplo sklerozo in kronično vnetno črevesno bolezenijo ter pri kontrolni skupini zdravih posameznikov s tehniko talilne krivulje visoke ločljivosti genotipizirali polimorfizme posameznega nukleotida (SNP) v genih oksidativnega stresa, in sicer SNP rs4880 na genu SOD2 in SNP rs2107538 na genu CCL5. Ugotovili smo statistično značilno povezavo med polimorfizmom SNP rs4880 na genu SOD2 in multiplo sklerozo. Pri bolnikih z multiplo sklerozo je bila frekvenca alela C višja (0,559) v primerjavi s kontrolno skupino (0,471, p=0,019). To pripišemo izgubi funkcije MnSOD, do katere pride zaradi zamenjave timina s citozinom na 47. mestu. Povezave med rs2107538 na genu CCL5 in analizirami boleznimi nismo potrdili. Ugotovili smo, da SNP rs4880 na genu oksidativnega stresa SOD2 prispeva k patogenezi multiple skleroze in prav tako nakazuje na povezavo z razvojem astme. Rezultati diplomskega dela nakazujejo na vlogo genov oksidativnega stresa pri nastanku kompleksnih bolezni.
Ključne besede: oksidativni stres, multipla skleroza, astma, kronična vnetna črevesna bolezen, HRM
Objavljeno: 14.09.2017; Ogledov: 816; Prenosov: 164
.pdf Celotno besedilo (1,61 MB)

3.
DIDAKTIČNA IGRA KOT UČILO PRI ŽIVLJENJU S KRONIČNO VNETNO ČREVESNO BOLEZNIJO
Kristina Martinović, 2016, diplomsko delo

Opis: Trideset odstotkov bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo zboli že v otroštvu. Kronična vnetna črevesna bolezen je ena izmed najtežjih kroničnih bolezni v obdobju otroštva in adolescence, ki vpliva na kakovost življenja bolnikov. Zdravstvena vzgoja kroničnega pediatričnega bolnika je zelo pomembna, saj ga želimo usposobiti, da bo znal preprečevati povrnitev bolezni oz. z boleznijo kakovostno živeti. Zdravstvene vzgoje brez učnih sredstev ni oziroma je ne more biti. Z diplomskim delom smo želeli ustvariti učno sredstvo, didaktično igro, ki bo kot učilo otrokom, obolelim s kronično vnetno črevesno boleznijo, približala pomembne informacije o življenju z omenjeno boleznijo.Pri izdelavi diplomskega dela smo uporabili deskriptivno metodo dela, metodo analize in sinteze strokovne literature ter pri odgovorih na raziskovalna vprašanja metodo komparacije.Ključna ugotovitev je, da didaktične igre pozitivno vplivajo na učenje otroka. Skozi igro podano znanje je trajnejše in hitreje pridobljeno. S pomočjo didaktične igre se otrokom poveča delovna motivacija, aktivnost poslušanja in sodelovanja. Didaktično igro lahko uporabimo tudi pri zdravstveni vzgoji. Ugotovili smo, da spodbuja komunikacijo, omogoča lažje deljenje izkušenj tekmovalcev in na splošno jo otroci dobro sprejemajo. S strani strokovnjakov je pogosto svetovan učni pripomoček. Z gotovostjo lahko trdimo, da je igra osnovno delo otrokovega življenja. Skozi njo se otrok uči, razvija, prevzema različne vloge in krepi socialne veščine. Opažamo pa, da je njena raba v učnih procesih v času šolanja ali pri zdravstveni vzgoji majhna. Menimo, da bi bilo potrebno pogosteje podajati znanje s pomočjo iger.
Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen, didaktična igra, zdravstvena vzgoja, otrok, izobraževanje.
Objavljeno: 29.06.2017; Ogledov: 997; Prenosov: 87
.pdf Celotno besedilo (1,40 MB)

4.
Uporaba bioloških zdravil v Univerzitetnem kliničnem centru Maribor
Andrej Bavec, Ivan Krajnc, 2008, izvirni znanstveni članek

Opis: Izhodišča: Posamezna biološka zdravila, kljub specifičnemu delovanju na določene tarče, pokrivajo zelo širok spekter možnosti uporabe pri zdravljenju različnih bolezni, a se klinična uporaba omejuje na ozke, točno določene indikacije. Najbolj pogosto se uporabljajo po standardnem zdravljenju, ki ni bilo uspešno. Metode: Z raziskavo je bila analizirana uporaba bioloških zdravil v klinični praksi predvsem po indikacijskih področjih na Oddelku za revmatologijo, Oddelku za hematologijo, Oddelku za gastroenterologijo in endoskopijo Klinike za interno medicino, Oddelku za kožne in spolne bolezni ter na Oddelku za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk Klinike za ginekologijo in perinatologijo Univerzitetnega kliničnega centra Maribor. Rezultati: V proučevanem obdobju so se biološka zdravila uporabljala pri zdravljenju 195 bolnikov, in sicer vsa trenutno registrirana biološka zdravila, razen abatacepta, anakinre in bevacizumaba. Največ (86) bolnikov se je zdravilo z infliximabom, etanerceptom in adalimumabom na Oddelku za revmatologijo, najpogosteje zaradi revmatoidnega artritisa in ankilozirajočega spondilitisa. 69 bolnic se je s trastuzumabom zdravilo zaradi raka dojke. Na Oddelku za hematologijo so z rituximabom, ibritumomab tiukseatanom, alemtuzumabom in bortezomibom skupaj zdravili 14 bolnikov z ne-Hodgkinovimi limfomi, B-celično kronično limfocitno levkemijo ter plazmocitomom. Z infliximabom je bilo zdravljenih 13 bolnikov s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom. Zaradi psoriaze s plaki se je z efalizumabom zdravilo 11 in z infliximabom 2 bolnika. Zaključki: S pogostejšo uporabo bioloških zdravil pri bolnikih z različnimi pridruženimi boleznimi lahko pričakujemo razširitev indikacij za zdravljenje. Na osnovi novejših raziskav lahko v klinični praksi pričakujemo uporabo bioloških zdravil v zgodnejšem obdobju bolezni in razvoj novih bioloških zdravil, ki bodo delovala na nove tarče v patogenezi bolezni.
Ključne besede: biološka zdravila, zdravljenje, revmatoidni artritis, psoriaza, kronična črevesna vnetna bolezen, ne-Hodgkinov limfom, plazmocitom, rak dojke
Objavljeno: 28.03.2017; Ogledov: 886; Prenosov: 100
.pdf Celotno besedilo (124,03 KB)
Gradivo ima več datotek! Več...

5.
VLOGA RECEPTORJEV ENDOKANABINOIDNEGA SISTEMA CB1 IN CB2 PRI INHIBICIJI CITOKINA TNF-e1 V MONONUKLEARNIH LIMFOIDNIH CELICAH BOLNIKOV S CROHNOVO BOLEZNIJO
Žan Hribar, 2016, diplomsko delo

Opis: Kronično vnetna črevesna bolezen (KVČB) je avtoimunska kompleksna bolezen, ki lahko prizadene celoten prebavni trakt pri človeku. Pojavlja se v obliki Crohnove bolezni (CD), ulceroznega kolitisa (UC) ter intermedialnega kolitisa (IK). Sama patogeneza bolezni še ni povsem pojasnjena, so pa različne študije že identificirale kar nekaj potencialnih genov, ki bi lahko sodelovali pri tej bolezni. Velik problem te bolezni se kaže predvsem v tem, da še ni zdravila, ki bi absolutno odpravilo vzroke bolezni, pa tudi simptomatsko zdravljenje je pogosto neučinkovito, z mnogimi stranskimi učinki. Zadnje čase je za zdravljenje KVČB v uporabi humanizirano monoklonsko protitelo adalimumab (ADA), ki specifično in z visoko afiniteto veže dejavnik tumorske nekroze-α (TNF). TNF je osrednji citokin vnetnega in imunskega odziva, torej ADA deluje protivnetno in zmanjšuje imunski odziv telesa. Vendar je već kliničnih študij pokazalo, da je zdravljenje z ADA uspešno le pri približno dveh tretjinah bolnikov. O genetskih in biokemijskih razlogih za neodziv na zdravljenje z ADA je znanega zelo malo, se pa v tem pogledu zdi endokanabinoidni sistem (EKS) kot zelo verjeten vzročni dejavnik, saj je njegovo sodelovanje pri vnetnih in imunskih procesih dobro poznano. Glavna cilja naše raziskave sta bila proučiti povezanost polimorfizmov enega nukleotida (SNP) ter gensko ekspresijo endokanabinoidnih receptorjev (CB) 1 in 2, na eni strani z dovzetnostjo za posamezen podtip KVČB, in na drugi strani z odzivom bolnikov s CD na zdravljenje z ADA. V ta namen smo v mononuklearnih celicah periferne krvi iz 276 zdravih posameznikov, 61 bolnikov z ulcerativnim kolitisom, 113 bolnikov s Crohnovo boleznijo na standardni terapiji (CB) in iz 119 bolnikov s Crohnovo boleznijo, zdravljenih z ADA genotipizirali 6 SNP v CNR1 in CNR2 ter izmerili njuno gensko ekspresijo. Na osnovi rezultatov smo naredili dva tipa asociacijskih analiz, ti. "case-control" in farmakogenomsko asociacijsko študijo. Za potrditev ekspresije CNR1 in CNR2 na proteinskem nivoju smo v vzorcih najbolj očitnih odzivnikov in neodzivnikov na zdravljenje z ADA izvedli analizo s prenosom western. "Case-control" študija je pokazala signifikantne razlike v frekvencah genotipov med kontrolami in posameznimi kohortomi bolnikov. Genotipa CT in TT rs4237 (PITHD1) sta bila povezana z večjo dovzetnostjo za razvoj hujših oblik CD, katere je potrebno zdraviti z biološkimi zdravili, medtem ko je bil genotip CC rs13197090 (RARS2) povezan z večjo dovzetnostjo za pojav oblik CD in UC, za zdravljenje katerih zadostuje klasična terapija. Starost ob diagnozi ni bila povezano z nobeno od genskih ekspresij CNR1 in CNR2, sta pa obe bili v signifikantni medsebojni korelaciji v vseh kohortah, z izjemo bolnikov z UC. Farmakogenomska študija je pokazala signifikantne razlike med frekvencami alelov in genotipov odzivnikov in neodzivnikov v 4. tednu zdravljenja z ADA. Bolniki z genotipom GG rs1049353 (CNR1) oz. genotipoma CCTT in TTTT rs35761398 (CNR2) so se v večjem deležu odzvali na zdravljenje z ADA. V 30. tednu zdravljenja je bila genska ekspresija CNR2 signifikantno nižja pri odzivnikih na zdravljenje z ADA v primerjavi z neodzivniki.
Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen, Crohnova bolezen, kanabinoidi, adalimumab, genotipizacija, genska ekspresija, asociacijska analiza
Objavljeno: 16.09.2016; Ogledov: 916; Prenosov: 110
.pdf Celotno besedilo (2,76 MB)

6.
VPLIV POLIMORFIZMOV V CELOTNEM GENOMU NA PROFILE MAŠČOBNIH KISLIN PRI BOLNIKIH S KRONIČNO VNETNO ČREVESNO BOLEZNIJO
Gregor Jezernik, 2016, magistrsko delo

Opis: V magistrskem delu smo s intenzivno bioinformacijsko analizo preučevali povezave med profili maščobnih kislin in polimorfizmi posameznega nukleotida (SNP-ji), ki so bili genotipizirani na SNP mikromreži, ki obsega več kot 200.000 SNP-jev celotnega genoma. Namen tega dela je bil najti genetske regije, ki vplivajo na deleže maščobnih kislin v membranah rdečih krvnih celic bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo (KVČB) in razložiti, kako s tem prispevajo k patogenezi bolezni ali njenemu poteku. Pri bioinformacijski analizi smo uporabili več programskih orodij, med njimi PLINK, R in Haploview. Bioinformacijska analiza je pokazala močan statistično značilen signal v FADS regiji, ki vpliva na delež dihomo-γ-linolenske kisline (p = 6.84 × 10-7). Signal je del večjega haplotipskega bloka, katerega vpliv na kinetiko metabolizma maščobnih kislin in eikozanoidov je že dobro opisan. Haplotip D namreč poveča sintezo daljših maščobnih kislin. V prisotnosti moderne zahodnjaške diete bogate s krajšimi ω-6 maščobnimi kislinami vodi do proizvodnje velikih količin arahidonske kisline, katere derivati delujejo vnetno. Ta mehanizem je lahko patogen za kronično vnetno črevesno bolezen. Haplotip D v KVČB deluje negativno tudi s porabo esencialnih maščobnih kislin v času hudega vnetja in s tem vpliva na potek bolezni. Rezultati te asociacijske študije kažejo na vlogo maščobnih kislin v poteku KVČB. Nadaljnje raziskave na tem področju bi prispevale k napovedovanju poteka bolezni in uspešnosti terapij ter odkrivanju novih terapevtskih tarč.
Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen, profil maščobnih kislin, asociacijska študija, študija celotnega genoma
Objavljeno: 05.09.2016; Ogledov: 1120; Prenosov: 86
.pdf Celotno besedilo (2,10 MB)

7.
Novejša spoznanja o etiologiji kronične vnetne črevesne bolezni
Dušanka Mičetić-Turk, 2000, pregledni znanstveni članek

Opis: V prispevku so prikazana novejša spoznanja o etiologiji kronične vnetne črevesne bolezni, ki ostaja nejasna, kljub intenzivnim raziskavam. Vloga sluzničnega imunskega sistema je v zadnjih letih nesporno dokazana v mehanizmukronične vnetne črevesne bolezni, čeprav efektorni mehanizmi bolezni,kot tudi ciljne celice še niso popolnoma prepoznani. Raziskave so v zadnjem desetletju usmerjene predvsem na imunologijo, genetiko in infektologijo. Kot možne povzročitelje navajajo številne mikrobe, med katerimi so najpogostejši Mycobacterium paratuberculosis, virus ošpic in Listeria monocytogenes. Vse te raziskave lahko bistveno vplivajo na diagnostiko in zdravljenje klasičnih oblik kroničnih vnetnih črevesnih bolezni in njihovih različic.
Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen, etiologija
Objavljeno: 30.12.2015; Ogledov: 826; Prenosov: 17
URL Povezava na celotno besedilo

8.
MOLEKULARNE SPREMEMBE IN FARMAKOGENOMSKI OZNAČEVALCI ZA ZDRAVLJENJE CROHNOVE BOLEZNI Z MONOKLONSKIMI PROTITELESI ZA INHIBICIJO TNF-α
2015

Opis: Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) je kompleksna bolezen in se pojavlja v dveh podtipih, kot Crohnova bolezen (CB) in ulcerozni kolitis (UK). CB lahko prizadene celoten prebavni trakt, medtem ko UC prizadene skoraj izključno danko in debelo črevo. Na potek in razvoj bolezni pomembno vplivajo tako okoljski dejavniki kot tudi genetska zasnova posameznika. Asociacijske študije na celotnem genomu (GWA študije) so do danes identificirale 163 lokusov na človeškem genomu, ki so povezani z nastankom KVČB. Zdravljenje KVČB poteka v več stopnjah. Navadno začnemo z aminosalicilati, nadaljujemo s kortikosteroidi in imunosupresivi. Če zdravljenje s standardno terapijo ni uspešno, pa si v zadnjem času pomagamo z biološkimi zdravili in sicer zaviralci provnetnega citokina TNF-α, katerih prva predstavnika sta infliksimab (IFX) in adalimumab (ADA). Terapija z zaviralci TNF-α je naredila izjemen napredek v zdravljenju ne samo CB, ampak tudi ostalih oblik KVČB. V naši študiji smo se osredotočili na zdravljenje bolnikov s CB z adalimumabom (ADA). ADA je humano monoklonsko protitelo. Z odmerjanjem vsaki drugi teden dosegamo zelo dober odziv, v indukcijski kot tudi vzdrževalni terapiji, z zelo solidnim procentom bolnikov v remisiji, vendar se kljub temu približno tretjina bolnikov ne odziva na terapijo z zaviralci TNF-α. Cilj naloge je bil izvesti prospektivno farmakogenetsko raziskavo, pri čemer bi odkrili genetske biooznačevalce, s katerimi bi lahko vnaprej napovedali, kakšen bo izid zdravljenja z ADA pri posameznem bolniku. Dodatno smo želeli ugotoviti ali obstaja povezava med odzivom na terapijo z ADA in izražanjem genov pri bolnikih s CB, pri čemer smo ugotovili, da prav tako izstopa gen ATG16L1, pri katerem se je izražanje statistično značilno spreminjalo skozi celotno obdobje zdravljenja. Prav tako smo v nalogi analizirali potencialne povezave med imunološkimi, biokemijskimi in hematološkimi parametri. V študijo smo zajeli 102 bolnika s CB. Bolnike smo spremljali tako, da smo jim pred terapijo ter po 4., 12., 20., in 30. tednu odvzeli kri, izmerili vrednost C-reaktivnega proteina (CRP) kot pokazatelja vnetja ter ovrednotili uspešnost zdravljenja z IBDQ vprašalnikom, ki poleg vprašanj kliničnega značaja zelo dobro odraža psihološko stanje in počutje bolnika. Glede na število točk IBDQ vprašalnika smo ovrednotili uspešnost terapije, tako da je število nad 170 ali relativni dvig IBDQ za 22 točk pomenilo remisijo. Uspešnost terapije smo ovrednotili tudi z vrednostjo CRP in sicer smo menili, da je terapija uspešna, v kolikor se je CRP zmanjšal za 25% glede na začetno stanje pred zdravljenjem oz. je CRP dosegel normalne vrednosti. DNA polimorfizme posameznega nukleotida (SNP) in kandidatne gene smo izbrali po sledečih kriterijih: SNP-ji, močno povezani s KVČB v posameznih kandidatnih študijah, SNP-ji, ki so jih potrdile GWA študije za KVČB, ter SNP-ji, ki so bili v predhodnih študijah povezani z odzivom na IFX. Skupno smo genotipizirali 33 izbranih SNP-jev in izmerili izražanje 5 genov, predhodno povezanih s KVČB ter primerjali genotipe izbranih SNP-jev in nivo izražanja genov z odzivom na zdravljenje z ADA. Gensko tipizacijo polimorfizmov SNP v izbranih genih/lokusih smo izvajali z metodo analize talilnih krivulj visoke ločljivosti (HRM, ang. high resolution melting) in tehniko polimorfizmov dolžin restrikcijskih fragmentov (RFLP, ang. restriction fragment length polymorphism). Ugotovili smo, da je bil pozitivni odziv na zdravljenje z ADA merjen z IBDQ po 4 tednih pri 62.9% bolnikov, po 12 tednih 68%, po 20 tednih 66% in po 30 tednih 71%. V primeru merjenja odziva z CRP pa je imelo po 4 tednih pozitivni odziv 82,6% bolnikov, po 12 tednih 71,9% , po 20 tednih 72,7% in po 30 tednih 72,5% bolnikov. Najmočnejšo povezavo smo našli med polimorfizmom SNP rs10210302 v genu ATG16L1 in biološkim odgovorom na terapijo z ADA, merjenim s CRP, pri čemer so imeli bolniki z genotipom TT boljši odgovor po 12, 20 in 30 tednih zdravljenja v primerjavi z bolniki z genotipom CC (p=8.11E-04, p (po korekciji za multiplo testiranje = 0,027)). Nadalje smo močno povezavo odkrili med polimorfizmom SNP rs10512734, ki je lociran v genski puščavi na kromosomu 5p13.1 in za katerega je bilo dokazano, da vpliva na izražanje gena PTGER4 ter odgovorom na ADA, pri čemer so imeli bolniki z genotipom GG boljši odgovor v primerjavi z bolniki z genotipom AA po 12 tednih zdravljenja (p=4.62E-03). Ostale statistično najbolj značilne povezave smo ugotovili med SNP-ji v genih CASP9, IL27, CCNY, C11orf30, NR1I2 in IL13 ter odzivom na zdravljenje z ADA. V skladu s predhodnimi kliničnimi študijami smo tudi v naši študiji potrdili povezavo med nekaterimi kliničnimi značilnostmi bolnikov in odzivom na zdravljenje. Bolniki, ki predhodno še niso bili zdravljeni z IFX, so se signifikantno boljše odzvali na terapijo. Glede vzporedne terapije s standardnimi zdravili nismo našli značilnih povezav z odzivom na zdravljenje. Boljši odziv na zdravljenje smo opazili pri bolnikih, ki so bili predhodno kirurško zdravljeni. In boljši odziv na terapijo je bil opažen tudi pri nekadilcih. Bolniki, ki so bili ob postavitvi diagnoze mlajši, so se na terapijo boljše odzivali. Rezultati naše študije kažejo, da je odziv na zdravljenje z ADA deloma genetsko pogojen s polimorfizmi SNP, povezanimi z nastankom CB, pri čemer se je kot najbolj obetaven kandidatni gen za odgovor na zdravljenje z ADA izkazal gen ATG16L1. Glede na to, da smo našli številne povezave z drugimi polimorfizmi SNP ter odgovorom na ADA, bodo v prihodnje potrebne nadaljnje farmakogenetske študije, ki bi te povezave potrdile na večjem številu bolnikov s CB s ciljem razviti molekularne biološke označevalce in napovedne modele, s katerimi bi lahko načrtovali individualizirano zdravljenje bolnikov.
Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen, Crohnova bolezen, polimorfizem posameznega nukleotida, adalimumab, farmakogenomika, biooznačevalci
Objavljeno: 16.07.2015; Ogledov: 1397; Prenosov: 191
.pdf Celotno besedilo (4,76 MB)

9.
PRIMERJAVA RAZLIČNIH PRISTOPOV ZA IZRAČUN TVEGANJA ZA KRONIČNO VNETNO ČREVESNO BOLEZEN NA OSNOVI ANALIZE PROFILOV GENETSKIH POLIMORFIZMOV
Kristjan Gabor, 2013, magistrsko delo

Opis: Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) je bolezen prebavil. Delimo jo na dva glavna podtipa, ulcerozni kolitis (UK) in Crohnovo bolezen (CB). Za KVČB je značilen kroničen, običajno vseživljenjski potek z aktualnimi zagoni ter vmesnimi krajšimi ali daljšimi obdobji odsotnosti kliničnih znakov. Vzrok za nastanek bolezni še ni poznan. Predvidevajo, da je KVČB posledica pretiranega imunskega odziva črevesne sluznice na dejavnike okolja. Pomembno vlogo pri njenem razvoju imajo genetski dejavniki. Je kompleksna bolezen, saj jo povzročajo genske okvare na več mestih, vendar ima vsak gen zelo majhen doprinos k razvoju bolezni. Namen magistrskega dela je izračunati statistične povezave in primerjati različne pristope napovednih modelov na osnovi analize genetskega zapisa, kot so napovedni model s kombinacijo polimorfizmov SNP (angl. single nucleotide polymorphism), napoved tveganja po multiplikativnem modelu in napovedni model, zgrajen s pomočjo strojnega učenja. Napovedni modeli so zgrajeni na modelu bolezni KVČB za posamezen SNP na osnovi rezultatov genotipizacije 33 različnih polimorfizmov SNP oziroma 30 genov pri slovenskih bolnikih s KVČB. Ti napovedni modeli nam omogočajo, da na osnovi genske analize napovemo tveganje bolezni za posameznika. Ugotovili smo, kateri SNP-ji predstavljajo najpomembnejši dejavnik tveganja v slovenski populaciji. Z metodo primerjave kombinacije SNP-jev med dvema skupinama smo najboljšo napoved dosegli pri primerjanju bolnikov z UK s kontrolno skupino zdravih posameznikov. Občutljivost testa je bila 64,9-odstotna in specifičnost 72,13-odstotna. Z napovednim modelom, zgrajenim s pomočjo strojnega učenja v odprtokodnem statističnem programu R, smo pri razlikovanju med skupino bolnikov s CB in kontrolno skupino zdravih posameznikov dosegli 76,38-odstotno občutljivost in 54,55-odstotno specifičnost. Prav tako smo poiskali najbolj informativne kombinacije genov in genetskih profilov, ki z optimalnim razmerjem med občutljivostjo in specifičnostjo napovedujejo tveganje za KVČB. Tako smo s pomočjo strojnega učenja ugotovili, da so za nastanek bolezni najbolj vplivni geni SLC22A5, FCGR3A, NR1/2 in SLC22A4. Ob primerjavi relativnega tveganja (RR) po standardni enačbi in po sistemu podjetja deCODEme, ki ima nekoliko drugačen pristop izračuna RR, smo dobili 12-odstotno neujemanje rezultatov oziroma napovedi relativnega tveganja za določene posamezne genotipske kombinacije.
Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen, genetika, DNA, polimorfizmi SNP, napovedni modeli, strojno učenje, bioinformatika
Objavljeno: 12.07.2013; Ogledov: 2269; Prenosov: 169
.pdf Celotno besedilo (3,15 MB)

10.
Asociacijska analiza na celotnem genomu pri slovenskih bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo
Mitja Mitrovič, 2013, doktorska disertacija

Opis: V preteklih desetletjih je bil v raziskave in razumevanje patogeneze KVČB vložen precejšen napor, vendar natančni vzroki nastanka bolezni še niso povsem pojasnjeni. Po zdaj najbolj uveljavljeni hipotezi se bolezen pojavi zaradi pretiranega imunskega odziva na normalno črevesno mikrofloro pri gensko dovzetnih posameznikih. Bolniki s KVČB zbolijo za eno od dveh precej podobnih oblik kroničnega vnetja črevesja: ulceroznim kolitisom (UK) ali Crohnovo boleznijo (CB). V 10−15 odstotkih primerov pa bolniki ne kažejo jasnih kliničnih, endoskopskih in histoloških značilnosti CB ali UK, in govorimo o intermediarnem kolitisu (IK). Največjo pogostost bolezni so ugotovili v Kanadi in Severni Evropi, najmanjšo pa v deželah v razvoju in v Aziji, pri čemer je UK pogostejši kot CB. Za slovensko populacijo sicer ni konkretnih epidemioloških podatkov, vendar je bilo ob koncu 90. let v Sloveniji 1150 bolnikov s KVČB, kar nas uvršča na dno evropske lestvice. Na nastanek bolezni vplivajo različni dejavniki okolja, iz epidemioloških raziskav družin in dvojčkov pa nedvomno izhaja, da k tveganju za KVČB prispevajo tudi genski dejavniki. Kljub številnim dokazom o genskem ozadju bolezni se je natančno določanje genskih determinant začelo šele v zadnjih petnajstih letih. Temeljilo je na številnih raziskovalnih pristopih. Asociacijske študije na celotnem genomu (GWAS) so z odkritjem povezav med KVČB in 99 lokusi največ prispevale k razumevanju genskega ozadja bolezni. Med pomembnejše izzive v obdobju po GWAS spadata odkrivanje vzročnih variant in analiza njihovih funkcionalnih posledic, s tem pa posledično tudi rešitev problema manjkajočega dednostnega deleža pri kompleksnih boleznih. Zaradi tega so bili predlagani številni pristopi, kot so npr. fino kartiranje, analiza eQTL-ov in GWAS pri družinah obolelih, vključno s preučevanjem učinkov starševskega izvora (angl. parent of origin − POO) na izražanje genov. Ob tem pa so številne raziskovalne skupine, ki se ukvarjajo z genetiko KVČB, pod okriljem konzorcija International Inflammatory Bowel Disease Consortium (IIBDGC) združile moči v projektu ImmunoChip (iCHIP), ki predstavlja tarčno mikromrežo DNK za analiziranje imunsko posredovanih bolezni. V raziskavi smo izvedli z iCHIP-om prvo tarčno študijo GWAS pri 227 bolnikih s KVČB in 210 zdravih posameznikih. Zaradi razmeroma omejenega števila preiskovancev sicer nismo imeli zadostne statistične moči za odkrivanje statistično značilnih povezav, vendar smo nakazali na nominalne povezave z boleznijo na kromosomih 1, 5, 8, 13 in 16. V sodelovanju z drugimi člani projekta iCHIP, ki je v metaanalizi vključeval približno 75.000 bolnikov s KVČB in zdravih posameznikov, smo prispevali k odkritju 71 novih statistično značilnih povezav z boleznijo, tako da se je skupno število bolezenskih lokusov z 99 povzpelo na 163. Glede odkrivanja skupnih mehanizmov kompleksnih bolezni je pomembna tudi ugotovitev, da je več kot dve tretjini lokusov KVČB impliciranih v patogenezi drugih imunsko posredovanih bolezni, kot so ankilizirajoči spondilitis, psoriaza in mikobakterijske okužbe. V raziskavi smo ločeno izvedli tudi asociacijsko analizo SNP-jev genov NOD2 in IL23R ter prvič povezali omenjena gena s patogenezo KVČB pri slovenskih bolnikih. Genotipske podatke smo pridobili z optimizacijo metode analize DNK s talilnimi krivuljami visoke ločljivosti (HRMA), ki se je izkazala kot hitra, preprosta, natančna in cenovno ugodna metoda za odkrivanje redkih mutacij in za gensko tipizacijo. V študiji smo s kartiranjem cis-eQTL-ov v regiji s tremi kandidatnimi geni ( ) ugotovili, da polimorfizma rs10178214, rs1041973 in redka varianta ccc-2-102248784-A-G statistično značilno vplivajo na izražanje gena IL1RL1 v periferni venski krvi. Nismo pa opazili statistično značilnega izražanja tarčnih genov v črevesnih biopsijah bolnikov s CB. V raziskavi smo pri nizozemskih bolnikih s KVČB odkrili omejen učinek POO genov IL12B, PRDM1 in NOD2, ki pa nam ga v večji neodvisni kohorti ni uspelo replicirati.
Ključne besede: kronična vnetna črevesna bolezen, asociacijska analiza na celotnem genomu, ImmunoChip
Objavljeno: 08.05.2013; Ogledov: 3136; Prenosov: 240
.pdf Celotno besedilo (74,81 MB)

Iskanje izvedeno v 0.24 sek.
Na vrh
Logotipi partnerjev Univerza v Mariboru Univerza v Ljubljani Univerza na Primorskem Univerza v Novi Gorici