| | SLO | ENG | Piškotki in zasebnost

Večja pisava | Manjša pisava

Iskanje po katalogu digitalne knjižnice Pomoč

Iskalni niz: išči po
išči po
išči po
išči po
* po starem in bolonjskem študiju

Opcije:
  Ponastavi


1 - 1 / 1
Na začetekNa prejšnjo stran1Na naslednjo stranNa konec
1.
SPREMEMBE HOMEOSTAZE SUBPOPULACIJ CD4+ T LIMFOCITOV IN NJIHOVIH CITOKINSKIH - STAT SIGNALNIH POTI PRI BOLNIKIH S SISTEMSKIM LUPUS ERITEMATOZUSOM
Aleš Goropevšek, 2018, doktorsko delo/naloga

Opis: UVOD Sistemski lupus eritematozus (SLE) je sistemska avtoimunska bolezen, pri kateri kombinacija različnih genetskih dejavnikov in vplivov iz okolja pripelje do porušenja imunoregulatornih mehanizmov, ki omogočajo toleranco do lastnih antigenov. FOXP3+ regulatorni T limfociti (Treg) zavirajo proliferacijo efektorskih T limfocitov in vitro in predstavljajo bistven mehanizem periferne T limfocitne tolerance in vivo. Interferoni (IFN) tipa I, kot je IFN-alfa in homeostatski citokini, kot je IL-7, vplivajo na proliferacijo in funkcijo tako Treg, kot patogenih FOXP3- konvencionalnih T limfocitov (Tcon). Na T limfocite delujejo preko znotrajceličnih signalnih poti, ki vodijo od površinskih receptorjev do STAT proteinov, ki se po aktivaciji-fosforilaciji na specifičnih tirozinskih ostankih, prenesejo v jedro in nadzirajo številne genetske programe, vključene v nadzor proliferacije in diferenciacije CD4+ T limfocitov. Namen naše raziskave je bil preučiti STAT signalizacijo v T limfocitih periferne krvi bolnikov s SLE in ugotoviti, če so STAT signalna neravnotežja povezana s spremembami cirkulirajočih subpopulacij CD4+ T limfocitov, njihove proliferacije in aktivnosti bolezni. BOLNIKI IN METODE Analizirali smo Tcon/Treg subpopulacije, ekspresijo STAT1 proteina (STAT1 MFI) in STAT fosforilacijo (pSTAT) v T limfocitih periferne krvi bolnikov s SLE s pomočjo konvencionalne in slikovne pretočne citometrije. Vključenih je bilo 39 bolnikov s SLE, 33 zdravih kontrol in 29 bolnikov z revmatoidnim artritisom (RA). Aktivnost bolezni SLE smo sledili z določanjem kliničnega indeksa SLEDAI-2000. Z uporabo fosfo-specifične pretočne citometrije je bila naša analiza usmerjena v spremljanje signalinih dogodkov tudi v CD4+FOXP3+ T limfocitih in neposredno primerjavo STAT signalizacije v Tcon in subpopulacijah CD4+FOXP3+ T limfocitov pri bolnikih s SLE. Da smo lahko ocenili odnos med STAT signalnimi spremembami in proliferacijo subpopulacij CD4+ T limfocitov, smo hkrati določali tudi ekspresijo indikatorja proliferacije Ki-67 v Tcon and Treg subpopulacijah. REZULTATI Nivoji STAT1 MFI, ki so bili v primerjavi z bolniki z RA in zdravimi kontrolami statistično značilno višji v CD4+ T limfocitih bolnikov s SLE, so bili v statistično značilni pozitivni korelaciji z indeksom aktivnosti bolezni. STAT1 MFI je bil najvišji v CD45RA-FOXP3hi aktivirani Treg (aTreg) subpopulaciji, ki je kazala tudi najvišji fosforilacijski odgovor STAT1 med CD4+ T limfociti in značilno znižanje ekspresije Ki-67 po stimulaciji z rekombinantnim humanim IFN-alfa in vitro. V primerjavi z zdravimi kontrolami so bile pri bolnikih s SLE statistično značilno nižje tako koncentracije aTreg, kot tudi odstotek Ki-67+ celic med aTreg, ki je bil v statistično značilni negativni korelaciji s STAT1 MFI v CD4+ T limfocitih. CD4+ T limfocite bolnikov s SLE je označevala tudi od IL-7 odvisna STAT5 aktivacija, ki se je kazala z značilno zvišanimi bazalnimi nivoji pSTAT5 v primerjavi s kontrolnima skupinama. Nivoji pSTAT5 so bili statistično značilno višji v Tcon kot v FOXP3+ subpopulaciji CD4+ T limfocitov bolnikov s SLE. V nasprotju z aTreg, so Tcon bolnikov s SLE kazali značilno višjo ekspresijo Ki-67, ki je bila v statistično značilni pozitivni korelaciji z nivoji pSTAT5 v CD4+ T limfocitih. ZAKLJUČEK Naši rezultati kažejo, da je ojačana STAT1 signalizacija vpletena v porušeno homeostazo aTreg pri bolnikih s SLE in bi lahko predstavljala tudi potencialni označevalec aktivnosti bolezni. Od IL-7-odvisna bazalna fosforilacija STAT5, ki je bila značilno višja v Tcon kot v Treg bolnikov s SLE in je bila povezana z ekspresijo Ki-67 v Tcon, pa lahko daje proliferativno prednost Tcon v primerjavi z aTreg. Inhibicija takšne neuravnotežene aktivacije STAT5 bi lahko s selektivnim učinkom na proliferacijo patogenih-konvencionalnih CD4+ T limfocitov ponovno vzpostavila homeostatsko ravnotežje med Tcon in supresivnimi-aktiviranimi Treg in bi lahko predstavljala obetajoč therapevtski pristop pri SLE.
Ključne besede: avtoimunske bolezni, citokini, interferoni, STAT signalne poti, sistemski lupus eritematozus, CD4+ T limfociti, regulatorni T limfociti
Objavljeno: 20.04.2018; Ogledov: 678; Prenosov: 105
.pdf Celotno besedilo (25,93 MB)

Iskanje izvedeno v 0.02 sek.
Na vrh
Logotipi partnerjev Univerza v Mariboru Univerza v Ljubljani Univerza na Primorskem Univerza v Novi Gorici