1. Ensemble Docking Coupled to Linear Interaction Energy Calculations for Identification of Coronavirus Main Protease (3CLpro) Non-Covalent Small-Molecule InhibitorsMarko Jukič, Dušanka Janežič, Urban Bren, 2020, izvirni znanstveni članek Opis: SARS-CoV-2, or severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, represents a new strain of Coronaviridae. In the closing 2019 to early 2020 months, the virus caused a global pandemic of COVID-19 disease. We performed a virtual screening study in order to identify potential inhibitors of the SARS-CoV-2 main viral protease (3CLpro or Mpro). For this purpose, we developed a novel approach using ensemble docking high-throughput virtual screening directly coupled with subsequent Linear Interaction Energy (LIE) calculations to maximize the conformational space sampling and to assess the binding affinity of identified inhibitors. A large database of small commercial compounds was prepared, and top-scoring hits were identified with two compounds singled out, namely 1-[(R)-2-(1,3-benzimidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl]-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-1-ethanone and [({(S)-1-[(1H-indol-2-yl)methyl]-3-pyrrolidinyl}methyl)amino](5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)formaldehyde. Moreover, we obtained a favorable binding free energy of the identified compounds, and using contact analysis we confirmed their stable binding modes in the 3CLpro active site. These compounds will facilitate further 3CLpro inhibitor design.
Ključne besede: COVID-19, SARS-CoV-2, Mpro, 3CLpro, 3C-like protease, virtual screening, inhibitors, in silico drug design, free-energy calculations
Objavljeno: 10.12.2020; Ogledov: 233; Prenosov: 49
 Celotno besedilo (2,99 MB) |
2. COVID.si - Skupnostna znanost za boj proti korona virusuČrtomir Podlipnik, Marko Jukič, Natalia Nikitina, Sebastian Pleško, Lorenzo Gilardoni, Gašper Tomšič, Žan Pevec, Boštjan Laba, 2020, zaključena znanstvena zbirka podatkov ali korpus Opis: Projekt “SKUPNOSTNA ZNANOST IN BOJ PROTI KORONA VIRUSU” je odprt projekt skupnosti dobromislečih raziskovalcev in prostovoljcev, ki želijo s svojim delom, znanjem in izkušnjami, prispevati kamenček v mozaiku poznavanja novega korona virusa in bolezni COVID-19, ki jo ta virus povzroča. Skupino vodita strokovnjaka dr. Črtomir Podlipnik in dr. Marko Jukić, z dolgoletnimi izkušnjami s področja računalniško podprtega načrtovanja molekul, farmacevtske kemije in kemo/bioinformatike.
S somišljeniki ter prostovoljci so v zelo kratkem času razvili lastno tehnologijo, ki omogoča porazdeljeno računanje molekulskega sidranja. Tehnologija je osnovana na programčku, ki omogoča povezavo uporabnikovega računalnika s strežnikom, ki porazdeli del knjižnice molekul pripravljenih za molekulsko sidranje (trenutno 10 000 000 spojin). Po končanem sidranju (s programom RxDock), programček pošlje izračunane podatke nazaj na zbirno mesto na strežniku. Po analizi sidranih spojin je končni rezultat seznam molekul s potencialno vezavo na terapevtsko tarčo (v našem primeru so to virusni proteini). Nato lahko preverimo ali so te spojine dobavljive in organiziramo biološko testiranje v sodelovanju z ostalimi raziskovalnimi skupinami. Podatke o nedobavljivih spojinah lahko v nasprotnem primeru posredujemo raziskovalnim skupinam za izvedbo sinteze. V optimalnem scenariju bi lahko identificirali spojine zanimive za farmacevtsko industrijo. Rešitev, ki temelji na porazdeljenem računanju je osnovana na odprtokodnih rešitvah.
Ključne besede: COVID-19, virus CoV SARS-2, ligandi, proteini, virusna biokemija, računalniško podprto načrtovanje molekul, molekulsko sidranje, porazdeljeno računanje
Objavljeno: 22.11.2020; Ogledov: 214; Prenosov: 32
 Povezava na raziskovalne podatke
Gradivo ima več datotek! Več...
|
3. Analiza kemijskega prostora, ki ga zavzemajo protibakterijske učinkovineStaša Velcl, 2020, diplomsko delo Opis: Protibakterijske učinkovine so ena najbolj zastopanih skupin zdravil in predstavljajo enega večjih kliničnih uspehov v moderni medicini. Kljub temu se je zaradi široke in nepravilne klinične prakse pojavlja odpornost na vse skupine protibakterijskih učinkovin. Zaradi tega je ključnega pomena raziskovanje novih protibakterijskih učinkovin, njihovih lastnosti in mehanizmov delovanja. V diplomski nalogi smo s pomočjo molekulskih deskriptorjev opisali kemijski prostor tako protibakterijskih in ostalih učinkovin kot tudi učinkovin, ki delujejo na G+ oz. G- organizme. Problema protibakterijskega prostora smo se lotili z izvedbo bioinformacijske analize spojin s protibakterijskim delovanjem, ki so dosegljive v ChEMBL ter Drugbank bazi podatkov. S programom KNIME smo izračunali vrednosti molekulskih deskriptorjev, ki predstavljajo fizikalno-kemijske lastnosti spojin in jih med seboj primerjali z vrednostmi učinkovin z drugimi terapevtskimi indikacijami. Ugotovili smo, da se kemijski prostor protibakterijskih učinkovin razlikuje od kemijskega prostora drugih učinkovin v večini analiziranih deskriptorjev, prav tako se razlikuje kemijski prostor spojin z delovanjem na G+ organizme od tistega, ki delujejo na G-. Poleg tega smo identificirali točke podobnosti med prostori. Rezultati analize nam lahko pomagajo pri načrtovanju filtrov za načrtovanje novih knjižnic spojin, ki jih uporabljamo za virtualno rešetanje in načrtovanje novih protibakterijskih spojin.
Ključne besede: bakterijska rezistenca, protibakterijske učinkovine, molekulski deskriptorji, antibiotiki, kemijski prostor, virtualno rešetanje
Objavljeno: 08.10.2020; Ogledov: 144; Prenosov: 37
Celotno besedilo (5,42 MB) |
4. Detekcija ohranjenih vod na medproteinskih površinahInes Masten, 2020, diplomsko delo Opis: Študij ohranjenih vod je v sodobni farmacevtski kemiji ključnega pomena. Ne samo da ima voda pomembno vlogo v vseh bioloških procesih, temveč molekule vode ključno prispevajo pri interakcijah med proteini. Kristalne strukture kompleksov, pridobljene z visoko ločljivostjo iz različnih vendar homolognih proteinov, so pokazale, da so nekatere vode na medproteinski površini ohranjene med dvema homolognima kompleksoma. Ohranjene vode nastopajo pri tvorjenju vodikovih vezi, imajo strukturno vlogo pri makromolekulah, kjer tvorijo kompleksne mreže molekul, ki stabilizirajo njihovo strukturo. V diplomski nalogi smo s pomočjo računalniškega programa PyMOL identificirali medproteinsko površino sistema programirane celične smrt hPD-1 in njenega liganda hPD-L1 ter sistema beta rastnega faktorja Tgf-β3 in receptorja Tgf-β tipa II. Na tej medproteinski površini smo nato z orodjem ProBis H2O identificirali ohranjene molekule vode. Za vsako molekulo vode smo analizirali njene interakcije z aminokislinskimi ostanki in z ostalo medproteinsko površino. Ugotovili smo, da nekatere od teh ohranjenih molekul vod igrajo pomembno vlogo pri interakcijah med proteini ter so ključnega pomena za nujno komplementarnost. Poleg tega smo izračunali tudi energijo medproteinske interakcije in analizirali, kako vode vplivajo na celotno površino in vezavo med proteinoma. Rezultati analize nam lahko pomagajo pri predvidevanju interakcij med proteini, karakterizaciji vezavnih mest ter optimizaciji in razvoju zdravil
Ključne besede: ohranjene vode, medproteinska površina, vodikova vez, hidrofobni učinek, ProBiS H2O
Objavljeno: 08.10.2020; Ogledov: 110; Prenosov: 16
Celotno besedilo (2,97 MB) |
