Search the digital library catalog

Abstract: V magistrskem delu smo raziskali uporabo evolucijskih algoritmov za rudarjenje asociativnih pravil pri analizi genetskih podatkov na področju bioinformatike. Evolucijske algoritme smo uporabili za odkrivanje znanja iz podatkov, kjer nam asociacijska pravila prikažejo skrite povezave med atributi v podatkovni množici. S pomočjo evolucijskih algoritmov za rudarjenje asociativnih pravil smo na genetskih podatkih zdravih tkiv in tkiv z miomi maternice naredili analizo, s katero smo odkrili neznane povezave med geni. Ugotovili smo, da lahko evolucijske algoritme za rudarjenje asociativnih pravil uporabimo za odkrivanje genetskih vzorcev. Pridobljene podatke bi lahko uporabili za razumevanje molekularnih mehanizmov bolezni, kar bi prispevalo k napredku v diagnostiki in zdravljenju bolezni.
Keywords: bioinformatika, evolucijski algoritmi, geni, miomi maternice, rudarjenje asociativnih pravil
Published in DKUM: 08.05.2025; Views: 0; Downloads: 8
Full text (1,74 MB)

Abstract: Miomi maternice so pogosti trdi tumorji, ki nastanejo v sloju gladkih mišic maternične stene. Njihov nastanek je povezan z motnjami v regulaciji hormonov, vendar je točna etiologija miomov maternice še precej nejasna. Znano je, da na biologijo tumorjev, kot so miomi maternice, pomembno vplivajo interlevkini in interlevkinski receptorji. Dosedanje genetske raziskave miomov maternice so odkrile gene, povezane z etiologijo miomov maternice, vendar so novejši pristopi dodatno izpostavili tudi vlogo patogenih epigenetskih sprememb kot pomemben dejavnik pri napačni regulaciji genskega izražanja v miomih maternice. Na začetku doktorskega dela smo izvedli tarčno analizo izbranih polimorfizmov posameznega nukleotida (SNP) v genih, ki zapisujejo interlevkine in interlevkinske receptorje. Kohorta za tarčno genetsko analizo obsega 181 žensk z miomi maternice in 133 zdravih kontrol. Pri navedeni analizi smo dodatno želeli odkriti razlike med bolnicami s solitarnimi in multiplimi miomi maternice. V nadaljevanju doktorske disertacije smo ponovno analizirali javno dostopne surove podatke določevanja zaporedja RNA (RNA-Seq) iz dveh raziskav miomov maternice, ki so analizirale parne vzorce fibroidnega tumorskega tkiva in tkiva zdravega miometrija. Ta združena podatkovna zbirka je služila za odkritje diferencialnega izražanja in za kasnejše vrednotenje rezultatov. Značilne rezultate te in silico analize smo nato neodvisno potrdili na lastni kohorti, ki je obsegala 58 bolnic z neparnimi vzorci fibroidnega tumorskega tkiva in tkiva zdravega miometrija. Nato smo značilne rezultate še dodatno analizirali na integrirani zbirki podatkov asociacijskih študij celotnega genoma (GWAS) bolnic z miomi maternice za odkritje epigenetskih označevalcev. Rezultati tarčne analize izbranih SNP-jev kažejo na vlogo rs20541 (v genu IL13) pri nastanku miomov maternice. Napovedni model na osnovi logistične regresije je pokazal, da so adenomioza, višja starost ob diagnozi, družinska anamneza, nižja starost ob menarhi in nižja starost pri prvem spolnem odnosu ter SNP rs1801275 (v genu IL4R) povezani s tveganjem za nastanek multiplih miomov maternice. V raziskavi smo prav tako pokazali povezavo med SNP rs20541 (v genu IL13) in ravnjo 17β-estradiola v serumu pri bolnicah z multiplimi miomi maternice. Ponovna in silico analiza podatkov določevanja zaporedja RNA je pokazala značilno diferencialno izražanje genov med zdravim tkivom miometrija in fibroidnim tumorskim tkivom. Izmed teh ima pet genov (NPTX1, NPTX2, CHRM2, DRD2 in CACNA1A) več skupnih značilnih povezav s termini genske ontologije (GO), kar kaže na podobno delovanje teh petih diferencialno izraženih genov. Naštete statistično značilne gene smo tudi potrdili v kohorti slovenskih bolnic. Kasnejša integracija podatkov asociacijskih analiz celotnega genoma in funkcijska analiza naštetih petih genetskih regij je pokazala več pomembnih razlik v vezani kromatinskih struktur, delovanju promotorjev in občutljivosti DNaz ter spremenjenih vezavnih mest transkripcijskih dejavnikov. S tem smo odkrili edinstveno podskupino spremenjenega izražanja genov sinaptične signalizacije v miomih maternice, kar kaže na kompleksnost biologije tumorjev in obsežnost procesov, povezanih s patogenezo miomov maternice.
Keywords: miomi maternice, genotipizacija, izražanje genov, IL13, sinaptično signaliziranje
Published in DKUM: 16.11.2022; Views: 794; Downloads: 91
Full text (9,85 MB)

Abstract: Miomi so benigni tumorji maternice in so najpogostejši tumorji ženskih spolnih organov. So hormonsko odvisni tumorji, saj se pojavljajo le v rodnem obdobju, po menopavzi pa se njihova velikost zmanjša. Vzroki za nastanek in rast miomov so številni, vendar še ne popolnoma dokazani. Njihov pojav je odvisen od številnih interakcij med geni ter okoljem, raziskave pa so ugotovile tudi vpliv družinske predispozicije za nastanek miomov. Namen našega dela je bil ugotoviti ali so izbrani polimorfizmi v genih CYP17A1, ESR1, IL12B, IL12RB1, IL23R in PTPN22 povezani z nastankom miomov in raziskati razlike med epidemiološkimi in genetskimi dejavniki med skupinama bolnic in kontrol. Prav tako smo tudi poskušali ugotoviti ali obstajajo genetske razlike med skupinama bolnic s solitarnimi miomi ter multiplimi miomi. V študijo smo vključili 169 slovenskih bolnic z miomi in 133 zdravih posameznikov iz kontrolne skupine. Iz vzorcev krvi bolnic in zdravih kontrol, smo izolirali DNK ter izvedli genotipizacijo izbranih polimorfizmov z metodo PCR – RFLP in analizo fragmentov na agaroznem gelu. Pri primerjavi epidemioloških faktorjev med bolnicami in kontrolno skupino smo ugotovili, da lahko tveganje za nastanek multiplih miomov poveča zgodnja menarha, manjše število porodov, kajenje in pozitivna družinska anamneza. Z asociacijsko študijo smo ugotovili povezavo dveh polimorfizmov v genih CYP17A1 in IL12RB1 z boleznijo. Bolnice z multiplimi miomi so imele značilno nižji delež genotipa AA genskega polimorfizma rs743572 na genu CYP17A1 v primerjavi z zdravimi kontrolami. Genotip GG (oziroma alel G) tako predstavlja dejavnik tveganja za nastanek miomov, genotip AA pa zaščitni faktor. Pri analizi genskega polimorfizma rs11575934 na genu IL12RB1 smo prav tako ugotovili zaščitno delovanje genotipa AA pred pojavom te bolezni. Pri vseh drugih izbranih polimorfizmih značilne razlike med skupinami nismo našli. Naš rezultat nakazuje na potrebo po dodatnih raziskavah, s katerimi bi lahko polimorfizma na genih CYP17A1 in IL12RB1 potrdili kot genska označevalca za miome maternice. Analiza epidemioloških dejavnikov je pokazala na možne preventivne ukrepe, ki bi lahko ščitili pred nastankom oziroma ponovitvijo miomov maternice. S podobnimi raziskavami kot je bila naša, lahko tako prispevamo k boljšemu razumevanju te bolezni.
Keywords: Miomi maternice, polimorfizem posameznega nukleotida, polimorfizem dolžin restrikcijskih fragmentov, asociacijska študija
Published in DKUM: 18.07.2011; Views: 4145; Downloads: 342
Full text (1,54 MB)