Search the digital library catalog

Keywords: anemija, kronična vnetna črevesna bolezen, otroci, adolescenti, prevalence
Published in DKUM: 11.04.2024; Views: 208; Downloads: 11
Full text (203,64 KB)
This document has many files! More...
This document is also a collection of 1 document!

Abstract: Avtoimune kompleksne bolezni, kot so kronična vnetna črevesna bolezen, multipla skleroza in astma, nastanejo kot posledica delovanja genetskih in okoljskih dejavnikov. Pomembno vlogo pri nastanku teh bolezni ima oksidativni stres, saj poveča vnetje, sproži apoptozo celic ter zniža imunsko odpornost. Diplomsko delo prikazuje vpliv sprememb v genih oksidativnega stresa na razvoj astme, multiple skleroze in kronične vnetne črevesne bolezni v slovenski populaciji. V diplomskem delu smo pri slovenskih bolnikih z astmo, multiplo sklerozo in kronično vnetno črevesno bolezenijo ter pri kontrolni skupini zdravih posameznikov s tehniko talilne krivulje visoke ločljivosti genotipizirali polimorfizme posameznega nukleotida (SNP) v genih oksidativnega stresa, in sicer SNP rs4880 na genu SOD2 in SNP rs2107538 na genu CCL5. Ugotovili smo statistično značilno povezavo med polimorfizmom SNP rs4880 na genu SOD2 in multiplo sklerozo. Pri bolnikih z multiplo sklerozo je bila frekvenca alela C višja (0,559) v primerjavi s kontrolno skupino (0,471, p=0,019). To pripišemo izgubi funkcije MnSOD, do katere pride zaradi zamenjave timina s citozinom na 47. mestu. Povezave med rs2107538 na genu CCL5 in analizirami boleznimi nismo potrdili. Ugotovili smo, da SNP rs4880 na genu oksidativnega stresa SOD2 prispeva k patogenezi multiple skleroze in prav tako nakazuje na povezavo z razvojem astme. Rezultati diplomskega dela nakazujejo na vlogo genov oksidativnega stresa pri nastanku kompleksnih bolezni.
Keywords: oksidativni stres, multipla skleroza, astma, kronična vnetna črevesna bolezen, HRM
Published in DKUM: 14.09.2017; Views: 2185; Downloads: 217
Full text (1,61 MB)

Abstract: Izhodišča: Posamezna biološka zdravila, kljub specifičnemu delovanju na določene tarče, pokrivajo zelo širok spekter možnosti uporabe pri zdravljenju različnih bolezni, a se klinična uporaba omejuje na ozke, točno določene indikacije. Najbolj pogosto se uporabljajo po standardnem zdravljenju, ki ni bilo uspešno. Metode: Z raziskavo je bila analizirana uporaba bioloških zdravil v klinični praksi predvsem po indikacijskih področjih na Oddelku za revmatologijo, Oddelku za hematologijo, Oddelku za gastroenterologijo in endoskopijo Klinike za interno medicino, Oddelku za kožne in spolne bolezni ter na Oddelku za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk Klinike za ginekologijo in perinatologijo Univerzitetnega kliničnega centra Maribor. Rezultati: V proučevanem obdobju so se biološka zdravila uporabljala pri zdravljenju 195 bolnikov, in sicer vsa trenutno registrirana biološka zdravila, razen abatacepta, anakinre in bevacizumaba. Največ (86) bolnikov se je zdravilo z infliximabom, etanerceptom in adalimumabom na Oddelku za revmatologijo, najpogosteje zaradi revmatoidnega artritisa in ankilozirajočega spondilitisa. 69 bolnic se je s trastuzumabom zdravilo zaradi raka dojke. Na Oddelku za hematologijo so z rituximabom, ibritumomab tiukseatanom, alemtuzumabom in bortezomibom skupaj zdravili 14 bolnikov z ne-Hodgkinovimi limfomi, B-celično kronično limfocitno levkemijo ter plazmocitomom. Z infliximabom je bilo zdravljenih 13 bolnikov s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom. Zaradi psoriaze s plaki se je z efalizumabom zdravilo 11 in z infliximabom 2 bolnika. Zaključki: S pogostejšo uporabo bioloških zdravil pri bolnikih z različnimi pridruženimi boleznimi lahko pričakujemo razširitev indikacij za zdravljenje. Na osnovi novejših raziskav lahko v klinični praksi pričakujemo uporabo bioloških zdravil v zgodnejšem obdobju bolezni in razvoj novih bioloških zdravil, ki bodo delovala na nove tarče v patogenezi bolezni.
Keywords: biološka zdravila, zdravljenje, revmatoidni artritis, psoriaza, kronična črevesna vnetna bolezen, ne-Hodgkinov limfom, plazmocitom, rak dojke
Published in DKUM: 28.03.2017; Views: 2118; Downloads: 168
Full text (124,03 KB)
This document has many files! More...

Abstract: V magistrskem delu smo s intenzivno bioinformacijsko analizo preučevali povezave med profili maščobnih kislin in polimorfizmi posameznega nukleotida (SNP-ji), ki so bili genotipizirani na SNP mikromreži, ki obsega več kot 200.000 SNP-jev celotnega genoma. Namen tega dela je bil najti genetske regije, ki vplivajo na deleže maščobnih kislin v membranah rdečih krvnih celic bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo (KVČB) in razložiti, kako s tem prispevajo k patogenezi bolezni ali njenemu poteku. Pri bioinformacijski analizi smo uporabili več programskih orodij, med njimi PLINK, R in Haploview. Bioinformacijska analiza je pokazala močan statistično značilen signal v FADS regiji, ki vpliva na delež dihomo-γ-linolenske kisline (p = 6.84 × 10-7). Signal je del večjega haplotipskega bloka, katerega vpliv na kinetiko metabolizma maščobnih kislin in eikozanoidov je že dobro opisan. Haplotip D namreč poveča sintezo daljših maščobnih kislin. V prisotnosti moderne zahodnjaške diete bogate s krajšimi ω-6 maščobnimi kislinami vodi do proizvodnje velikih količin arahidonske kisline, katere derivati delujejo vnetno. Ta mehanizem je lahko patogen za kronično vnetno črevesno bolezen. Haplotip D v KVČB deluje negativno tudi s porabo esencialnih maščobnih kislin v času hudega vnetja in s tem vpliva na potek bolezni. Rezultati te asociacijske študije kažejo na vlogo maščobnih kislin v poteku KVČB. Nadaljnje raziskave na tem področju bi prispevale k napovedovanju poteka bolezni in uspešnosti terapij ter odkrivanju novih terapevtskih tarč.
Keywords: kronična vnetna črevesna bolezen, profil maščobnih kislin, asociacijska študija, študija celotnega genoma
Published in DKUM: 05.09.2016; Views: 2268; Downloads: 142
Full text (2,10 MB)

Abstract: Kronična vnetna črevesna bolezen (KVČB) je kompleksna bolezen in se pojavlja v dveh podtipih, kot Crohnova bolezen (CB) in ulcerozni kolitis (UK). CB lahko prizadene celoten prebavni trakt, medtem ko UC prizadene skoraj izključno danko in debelo črevo. Na potek in razvoj bolezni pomembno vplivajo tako okoljski dejavniki kot tudi genetska zasnova posameznika. Asociacijske študije na celotnem genomu (GWA študije) so do danes identificirale 163 lokusov na človeškem genomu, ki so povezani z nastankom KVČB. Zdravljenje KVČB poteka v več stopnjah. Navadno začnemo z aminosalicilati, nadaljujemo s kortikosteroidi in imunosupresivi. Če zdravljenje s standardno terapijo ni uspešno, pa si v zadnjem času pomagamo z biološkimi zdravili in sicer zaviralci provnetnega citokina TNF-α, katerih prva predstavnika sta infliksimab (IFX) in adalimumab (ADA). Terapija z zaviralci TNF-α je naredila izjemen napredek v zdravljenju ne samo CB, ampak tudi ostalih oblik KVČB. V naši študiji smo se osredotočili na zdravljenje bolnikov s CB z adalimumabom (ADA). ADA je humano monoklonsko protitelo. Z odmerjanjem vsaki drugi teden dosegamo zelo dober odziv, v indukcijski kot tudi vzdrževalni terapiji, z zelo solidnim procentom bolnikov v remisiji, vendar se kljub temu približno tretjina bolnikov ne odziva na terapijo z zaviralci TNF-α. Cilj naloge je bil izvesti prospektivno farmakogenetsko raziskavo, pri čemer bi odkrili genetske biooznačevalce, s katerimi bi lahko vnaprej napovedali, kakšen bo izid zdravljenja z ADA pri posameznem bolniku. Dodatno smo želeli ugotoviti ali obstaja povezava med odzivom na terapijo z ADA in izražanjem genov pri bolnikih s CB, pri čemer smo ugotovili, da prav tako izstopa gen ATG16L1, pri katerem se je izražanje statistično značilno spreminjalo skozi celotno obdobje zdravljenja. Prav tako smo v nalogi analizirali potencialne povezave med imunološkimi, biokemijskimi in hematološkimi parametri. V študijo smo zajeli 102 bolnika s CB. Bolnike smo spremljali tako, da smo jim pred terapijo ter po 4., 12., 20., in 30. tednu odvzeli kri, izmerili vrednost C-reaktivnega proteina (CRP) kot pokazatelja vnetja ter ovrednotili uspešnost zdravljenja z IBDQ vprašalnikom, ki poleg vprašanj kliničnega značaja zelo dobro odraža psihološko stanje in počutje bolnika. Glede na število točk IBDQ vprašalnika smo ovrednotili uspešnost terapije, tako da je število nad 170 ali relativni dvig IBDQ za 22 točk pomenilo remisijo. Uspešnost terapije smo ovrednotili tudi z vrednostjo CRP in sicer smo menili, da je terapija uspešna, v kolikor se je CRP zmanjšal za 25% glede na začetno stanje pred zdravljenjem oz. je CRP dosegel normalne vrednosti. DNA polimorfizme posameznega nukleotida (SNP) in kandidatne gene smo izbrali po sledečih kriterijih: SNP-ji, močno povezani s KVČB v posameznih kandidatnih študijah, SNP-ji, ki so jih potrdile GWA študije za KVČB, ter SNP-ji, ki so bili v predhodnih študijah povezani z odzivom na IFX. Skupno smo genotipizirali 33 izbranih SNP-jev in izmerili izražanje 5 genov, predhodno povezanih s KVČB ter primerjali genotipe izbranih SNP-jev in nivo izražanja genov z odzivom na zdravljenje z ADA. Gensko tipizacijo polimorfizmov SNP v izbranih genih/lokusih smo izvajali z metodo analize talilnih krivulj visoke ločljivosti (HRM, ang. high resolution melting) in tehniko polimorfizmov dolžin restrikcijskih fragmentov (RFLP, ang. restriction fragment length polymorphism). Ugotovili smo, da je bil pozitivni odziv na zdravljenje z ADA merjen z IBDQ po 4 tednih pri 62.9% bolnikov, po 12 tednih 68%, po 20 tednih 66% in po 30 tednih 71%. V primeru merjenja odziva z CRP pa je imelo po 4 tednih pozitivni odziv 82,6% bolnikov, po 12 tednih 71,9% , po 20 tednih 72,7% in po 30 tednih 72,5% bolnikov. Najmočnejšo povezavo smo našli med polimorfizmom SNP rs10210302 v genu ATG16L1 in biološkim odgovorom na terapijo z ADA, merjenim s CRP, pri čemer so imeli bolniki z genotipom TT boljši odgovor po 12, 20 in 30 tednih zdravljenja v primerjavi z bolniki z genotipom CC (p=8.11E-04, p (po korekciji za multiplo testiranje = 0,027)). Nadalje smo močno povezavo odkrili med polimorfizmom SNP rs10512734, ki je lociran v genski puščavi na kromosomu 5p13.1 in za katerega je bilo dokazano, da vpliva na izražanje gena PTGER4 ter odgovorom na ADA, pri čemer so imeli bolniki z genotipom GG boljši odgovor v primerjavi z bolniki z genotipom AA po 12 tednih zdravljenja (p=4.62E-03). Ostale statistično najbolj značilne povezave smo ugotovili med SNP-ji v genih CASP9, IL27, CCNY, C11orf30, NR1I2 in IL13 ter odzivom na zdravljenje z ADA. V skladu s predhodnimi kliničnimi študijami smo tudi v naši študiji potrdili povezavo med nekaterimi kliničnimi značilnostmi bolnikov in odzivom na zdravljenje. Bolniki, ki predhodno še niso bili zdravljeni z IFX, so se signifikantno boljše odzvali na terapijo. Glede vzporedne terapije s standardnimi zdravili nismo našli značilnih povezav z odzivom na zdravljenje. Boljši odziv na zdravljenje smo opazili pri bolnikih, ki so bili predhodno kirurško zdravljeni. In boljši odziv na terapijo je bil opažen tudi pri nekadilcih. Bolniki, ki so bili ob postavitvi diagnoze mlajši, so se na terapijo boljše odzivali. Rezultati naše študije kažejo, da je odziv na zdravljenje z ADA deloma genetsko pogojen s polimorfizmi SNP, povezanimi z nastankom CB, pri čemer se je kot najbolj obetaven kandidatni gen za odgovor na zdravljenje z ADA izkazal gen ATG16L1. Glede na to, da smo našli številne povezave z drugimi polimorfizmi SNP ter odgovorom na ADA, bodo v prihodnje potrebne nadaljnje farmakogenetske študije, ki bi te povezave potrdile na večjem številu bolnikov s CB s ciljem razviti molekularne biološke označevalce in napovedne modele, s katerimi bi lahko načrtovali individualizirano zdravljenje bolnikov.
Keywords: kronična vnetna črevesna bolezen, Crohnova bolezen, polimorfizem posameznega nukleotida, adalimumab, farmakogenomika, biooznačevalci
Published in DKUM: 16.07.2015; Views: 2677; Downloads: 348
Full text (4,76 MB)